Раннее хирургическое вмешательство может способствовать восстановлению травмы шейного отдела спинного мозга при DISH

 

Осахико Цудзи, Кота Суда , Масахико Такахата

Ретроспективное исследование последовательных хирургически управляемых случаев переломов шейного отдела позвоночника и диффузного идиопатического гиперостоза скелета (DISH) в нашей больнице с октября 2006 года по апрель 2016 года.

Резюме исходных данных:

Прогностические факторы не были определены для переломов шейки матки при DISH.

Цели:

Оценить демографию, хирургические методы и осложнения при травме шейного отдела спинного мозга с DISH и оценить факторы, влияющие на неврологический прогноз.

Методы:

Медицинские карты и рентгенограммы пациентов были рассмотрены и проанализированы на предмет демографии, характеристик травм, хирургических исходов, периоперационных осложнений, дополнительных операций и неврологического прогноза. Неврологический статус оценивался по оценке Американской ассоциации травм позвоночника (ASIA) при поступлении и выписке.

Результаты:

Из 38 пациентов (средний возраст 71,9 ± 8,8 года) у 20 были переломы типа 1 (через дисковое пространство), у 8 - тип 2 (через тело позвонка), а у 10 - тип 3 (через диск и тело позвонка). Оценки ASIA при поступлении включали 14 ASIA-A, 4 ASIA-B, 7 ASIA-C, 8 ASIA-D и 5 ASIA-E. Все пациенты перенесли заднее слияние со средним 4,5 ± 2,5 инструментальным позвонком (диапазон 2–7), и шести пациентам потребовалась вторичная фиксация жилета. Из 14 пациентов с ASIA-A у 12 развились серьезные послеоперационные легочные осложнения, и 4 из них умерли в течение 6 месяцев после операции. Из 38 пациентов 13 улучшили результаты более чем на одну ступень после лечения, 24 не улучшили и 1 ухудшилось. В 18 случаях ASIA-A / B (полный моторный паралич) ни тип перелома, ни механизм повреждения (например, падение на уровне земли или травма при высокой энергии) не коррелировали с неврологическим прогнозом,р  <0,01, критерий Пирсона χ 2 ).

Заключение:

Пациенты с полным двигательным параличом после перелома шейки матки с DISH могут восстановиться до частичного паралича, если хирургическое лечение в течение 8 часов после травмы.

Ключевые слова травма шейного отдела , перелом DISH , прогноз , операция по фиксации заднего позвоночника

Вступление

Диффузный идиопатический гиперостоз скелета (DISH) является невоспалительным заболеванием, при котором продольные связки и энтезы позвоночника со временем становятся окостеневшими, уменьшая подвижность в пораженном сегменте. 1 DISH может быть диагностирован по наличию плавного окостенения передней продольной связки по крайней мере на четырех последовательных позвонках на рентгенограммах бокового обзора позвоночника. 2 DISH чаще встречается у людей старше 50 лет, и его общая распространенность превышает 10% у лиц старше 70 лет. 3 , 4 В DISH, многоуровневые костные сращения позвонков производят длинные рычажные рычаги, создавая среду, в которой даже травма с низкой энергией может вызвать переломы с повышенным риском неврологического повреждения. 5Задержка обнаружения переломов в анкилозирующем отделе позвоночника иногда является проблемой при DISH, либо из-за неправильной диагностики, либо из-за того, что пациент не обратился за медицинской помощью в кратчайшие сроки. В общем, хирургическое вмешательство рекомендуется при трехколонных травмах в анкилозирующем позвоночнике, потому что консервативное лечение не доказало свою эффективность. 610 В этом исследовании представлена ​​серия пациентов с анкилозом шейного отдела позвоночника, вызванным DISH, которые в нашем центре имели перелом позвоночника. Все пациенты получали хирургическое лечение с последующей декомпрессией и фиксацией. Мы представляем результаты с особым вниманием к хирургическим исходам и осложнениям. Нашей целью было оценить и определить презентацию и демографию у ряда пациентов с DISH и нестабильными переломами шейного отдела позвоночника и оценить факторы, влияющие на прогноз.

материалы и методы

Ретроспективный обзор в Центре травмы спинного мозга на Хоккайдо проводился с целью выявления пациентов с дисгидрозом и переломами шейного отдела позвоночника, которые были подвергнуты хирургическому лечению в период с октября 2006 года по апрель 2016 года. Эти пациенты были идентифицированы путем поиска рентгеновских снимков позвоночника и компьютерной томографии и детали были получены из медицинских карт и хирургических заметок. Когда DISH был идентифицирован, мы исследовали соответствующие исследования изображений и медицинские записи на наличие перелома шейного отдела позвоночника.

Оценка состояния пациента и травмы

Были оценены следующие переменные пациента: (i) возраст пациента; (ii) переменные травмы, такие как механизм травмы и тип перелома, как описано ранее; 11 (iii) дооперационный неврологический статус с использованием оценки Американской ассоциации спинномозговой травмы (ASIA); (iv) переменные лечения, такие как время лечения, хирургическая техника и задержка диагностики; и (v) переменные после лечения, такие как заболеваемость, смертность, дополнительная хирургия и оценка по шкале ASIA при окончательном наблюдении.

Переломы шейки матки, вызванные силой дистракции, были классифицированы на три типа 11 на основе того, затрагивал ли перелом через переднюю часть позвоночника межпозвоночный диск, тело позвонка или как тело, так и диск.

Оценка неврологической функции

Пациенты оценивались по неврологической функции по степени травмы позвоночника ASIA во время их первоначальной оценки в отделении неотложной помощи нашего центра и при последнем последующем наблюдении.

осложнения

Медицинские карты пациентов оценивались на предмет периоперационных осложнений, связанных с травмой. Мы также искали задержанный диагноз, который мы определили как отсутствие документации перелома в течение 24 часов после первоначальной оценки пациента, 5 для любого снижения неврологической функции и смерти. Снижение неврологической функции было определено как очевидное ухудшение моторной оценки пациента со времени первоначального обследования до самого последнего наблюдения.

Статистика и уровень значимости

Значения, стандартные отклонения и корреляции были рассчитаны для описательного анализа. Таблицы перекрестных таблиц были применены вместе с двумя хвостами точных тестов Фишера и Пирсона х 2 теста. Данные были проанализированы с помощью однофакторного дисперсионного анализа и двухсторонних непарных t- тестов Стьюдента в качестве специальных тестов. Для всех анализов использовалось дополнительное программное обеспечение для статистического анализа Mac для Microsoft Excel (ESUMI, Япония). Значение р менее 0,05 указывает на статистически значимую связь между переменными или значительную разницу между средними.

Результаты

Характеристики пациента и перелома

Наш обзор медицинских карт и рентгенограмм позволил выявить 38 пациентов (35 мужчин и 3 женщины) с DISH и нестабильными переломами шейки матки. Средний возраст составлял 71,8 ± 8,8 года (среднее значение ± стандартное отклонение; диапазон 53–92 года). Место перелома было C3–4 в 2 случаях, C4–5 в 10, C5–6 в 12, C6–7 в 11 и C7 – Th1 в 3. Наиболее распространенный тип перелома, перелом через дисковое пространство (тип 1), возникло у 20 пациентов (52,6%); переломы тела позвонка (тип 2) произошли у 8 пациентов (21,1%), а переломы как диска, так и тела позвонка (тип 3) - у 10 пациентов (26,3%; таблица 1 ).

Таблица

Таблица 1. Отношение классификации травм к неврологическому обследованию.

Таблица 1. Отношение классификации травм к неврологическому обследованию.

Посмотреть увеличенную версию

Механизм травмы и время на диагностику

Наиболее распространенным механизмом травмирования было падение на уровне земли у 20 пациентов (52,6%), за которым следовало столкновение автомобиля у 8 (21,1%), падение с высоты в 6 (15,8%) и падение на лестницу у 4 (10,5%). Среднее время от травмы до диагностики перелома позвоночника составляло 3,1 ± 7,8 дня (диапазон 0–45); это включало девять случаев (23,7%) отсроченного диагноза.

Неврологический статус

Оценки ASIA были зарегистрированы для всех пациентов на момент поступления. Было 33 пациента (86,8%) с травмой спинного мозга (18 с полным и 15 с частичным параличом). Оценки ASIA пациентов при поступлении были следующими: 14 ASIA-A (36,8%), 4 ASIA-B (10,5%), 7 ASIA-C (18,4%), 8 ASIA-D (21,1%) и 5 ​​ASIA. -E (13,2%; таблица 1 ). Статистический анализ не выявил существенных различий между типом перелома и оценкой ASIA. Оценка ASIA при поступлении использовалась в качестве базовой линии для всех пациентов. При последнем зарегистрированном обследовании 13 пациентов (34,2%) улучшили как минимум одну оценку по шкале ASIA, 24 пациента (63,2%) не изменились и 1 пациент (2,6% ( рис. 1).)) имелось неврологическое ухудшение из-за синдрома неактивной атрофии ( Таблица 2 ).

<br />
                        фигура<br />

Рисунок 1. Типичный случай лечения ранее, чем через 8 часов. Мужчина 65 лет с С6-7 переломом трех столбцов (тип Брансфорда 2). Ламинопластика с двойной дверью, на уровне С3–5, прошла в другой больнице 12 лет назад. Его предоперационная модифицированная оценка Франкеля была С1. Мы выполнили декомпрессионную и термоядерную операцию C5 – T1 (винты с латеральной массой C5–6 и ножки Th1) Его последняя модифицированная оценка Франкеля была D2 через 1 год после операции. (а) предоперационная КТ с желтыми стрелками, указывающими места перелома; (б) послеоперационный рентген.

Таблица

Таблица 2. Неврологический исход по степени повреждения позвоночника ASIA при поступлении в сравнении с последним наблюдением.

Таблица 2. Неврологический исход по степени повреждения позвоночника ASIA при поступлении в сравнении с последним наблюдением.

Посмотреть увеличенную версию

Данные о лечении и осложнения

Все пациенты лечились с помощью задней декомпрессии и инструментального слияния; ни один из пациентов не лечился передним доступом. Среднее количество инструментальных позвонков составило 4,5 ± 2,5 (диапазон 2–7). В течение 2 месяцев после операции шести пациентам (15,8%) потребовалась дополнительная фиксация жилета, поскольку винты для инструментов ослабли.

В таблице 3 перечислены периоперационные медицинские осложнения, включая восемь пациентов (21,1%) с тяжелыми легочными послеоперационными осложнениями, требующими поддержки ИВЛ, и четыре пациента (10,5%), которые умерли в среднем в течение 3 месяцев после травмы (диапазон 0,5–6 месяцев). Средний возраст на момент смерти составлял 72,5 ± 11,0 года (диапазон 63–86 лет), что было не намного старше, чем у всего изучаемого населения. Все пациенты, которые умерли или имели тяжелые легочные расстройства, принимали ASIA-A при поступлении.

Таблица

Таблица 3. Периоперационные медицинские осложнения, связанные с переломами шейки матки с DISH.

Таблица 3. Периоперационные медицинские осложнения, связанные с переломами шейки матки с DISH.

Посмотреть увеличенную версию

Факторы, влияющие на неврологический прогноз

Среди 18 пациентов с полным моторным параличом (ASIA-A / B) ни тип перелома, ни механизм повреждения не были достоверно связаны с неврологическим прогнозом ( Таблица 4 ). Однако прошедшее время от травмы до операции значительно коррелировало с неврологическим улучшением ( Таблица 2 ). Из 11 случаев, которые были оценены как ASIA-A / B при поступлении и которые имели время от травмы до операции более 8 часов (диапазон от 8,5 до 9 дней), неврологического восстановления не было (полный двигательный паралич не изменился, ASIA -А / Б) при последующем наблюдении ( Таблица 2)). С другой стороны, в семи случаях ASIA-A / B с истекшим временем от травмы до операции 8 часов или менее (в среднем 5,4 ± 2,3 часа, диапазон 1–7,8) четыре пациента (57,1%) выздоровели от полного до частичного моторный паралич (от ASIA-A / B до ASIA-C или -D; Таблица 2 ). Статистический анализ показал , что время , прошедшего после травмы до операции достоверно коррелируют с неврологическим прогнозом ( р   <0,01, Пирсон χ 2 тестами).

Таблица

Таблица 4. Неврологический прогноз относительно механизма повреждения или типа перелома.

Таблица 4. Неврологический прогноз относительно механизма повреждения или типа перелома.

Посмотреть увеличенную версию

Из оставшихся 20 пациентов с частичным двигательным параличом при поступлении (ASIA-C / D) только один пациент имел функциональное неврологическое ухудшение при последующем наблюдении, и это ухудшение было вызвано синдромом неиспользования ( Таблица 2 ). Для этих пациентов не было статистической корреляции между неврологическим прогнозом и прошедшим временем между травмой и операцией.

обсуждение

Несмотря на то, что в нескольких исследованиях оценивались переломы, возникающие при анкилозирующих заболеваниях позвоночника, в большинстве из них не проводилось различия между анкилозирующим спондилитом и DISH. До сих пор Брэнфорд и др. Провели самую большую серию исследований по изучению переломов шейки матки с помощью DISH, причем 33 случая были излечены хирургическим путем. 11 В настоящее исследование было включено 38 пациентов с переломами шейки матки DISH, все из которых перенесли заднюю инструментальную хирургию. Это первое исследование, показавшее, что хирургическое лечение в течение 8 ч после травмы значительно улучшило неврологический статус у пациентов с переломами шейки матки. Травма была вызвана травмой с низкой энергией более чем у половины пациентов (52,6%); эта доля была ниже, чем в других сериях. 11 , 12 Наш центр является основной больницей в регионе Хоккайдо (северная часть Японии) и специализируется на травмах спинного мозга, и это, вероятно, объясняет, что доля переломов шейки матки, вызванных высокоэнергетической травмой, относительно высока по сравнению с другими исследования.

В нашем исследовании четыре пациента (10,5%) умерли в течение 6 месяцев после травмы. Другие исследования сообщили о смертности от 11% до 79%. 6 , 5 , 1214 Все случаи смерти в данной серии были вызваны тяжелыми легочными расстройствами, связанными с полным повреждением шейного отдела спинного мозга. Все пациенты с тяжелыми легочными осложнениями, в том числе и те, которые умерли, получали ASIA-A при поступлении. Это открытие подчеркивает необходимость тщательного мониторинга легких в этой слабой популяции, как отмечено Bransford et al. 11

Из 33 случаев перелома шейки матки, о которых сообщалось Bransford и соавт., 16 пациентов получали только переднюю процедуру, 12 пациентов - только заднюю инструментальную хирургию и 5 - одностадийную передне-заднюю процедуру; пациенты, получавшие только заднюю процедуру, имели в среднем 6,5 ± 1,4 (диапазон 4–8) инструментальных позвонков. 11Пациенты в нашей серии имели в среднем 4,5 ± 2,5 инструментальных позвонков (диапазон 2–7). Это улучшение количества инструментальных уровней в нашем исследовании, вероятно, будет отражать достижения в области шейного отдела позвоночника, которые произошли после предыдущих исследований. Все пациенты в нашей серии лечились с помощью только задней аппликации и декомпрессии. Жилеты Halo были необходимы в шести случаях из-за ослабления винта после операции. Костный союз был достигнут во всех случаях при последующем наблюдении. Мы выбрали только заднюю процедуру с инструментами из-за недавних улучшений в задних шейных устройствах и возможности трахеотомии в случаях с неврологическим повреждением выше уровня C5.

Хотя минеральная плотность костной ткани (BMD) как поясничного отдела позвоночника, так и шейки бедра повышена у пациентов с DISH шейки матки или грудной клетки, 15 , 16, качество костной ткани у пожилых пациентов с DISH еще предстоит выяснить. Поскольку окостеневшая передняя продольная связка влияет на результаты измерения МПК, рутинное сканирование с применением двухэнергетического поглощения может переоценить истинный МПК тела позвонка у пациентов с БАД. 15 Мы надеемся, что в ближайшем будущем появятся новые инструменты валидации, возможно, с использованием таких методов, как количественная КТ, для оценки микроструктуры кости и других факторов, связанных с качеством кости. 17Переломы в анкилозируемом позвоночнике напоминают переломы в длинных костях, и последующая концентрация напряжений в месте перелома делает эти переломы нестабильными. В отличие от анкилозирующего спондилита, DISH обладает разнообразной морфологией и диапазоном анкилозированных позвонков. Например, количество подвижных сегментов в шейном отделе позвоночника было разным в каждом случае в нашей серии: у некоторых пациентов сегменты были похожи на плавленую, похожую на длинную кость, а у других широкий диапазон движений на уровнях, включающих DISH. , Кроме того, в некоторых случаях перелома шейки матки перелом позвонков в анкилозированном месте был остеосклеротическим на предоперационных КТ изображениях, и трудности, с которыми сталкиваются хирурги при адекватном определении латеральной массы по ощущению или при фиксации винтов на ножке, привели к включению большего количества уровней в слияние Это расхождение между результатами КТ и тем, что хирург может определить по ощущениям во время операции, может быть вызвано регрессом губчатой ​​кости, вызванным анкилозом, распространяющимся в позвонок. Чтобы определить подходящие терапевтические стратегии для перелома шейки матки, необходимо оценить такие факторы, как концентрация стресса, нестабильность анкилозированного позвоночника и ломкость костей.17

В нашей серии прошедшее время от травмы до операции коррелировало с неврологическим прогнозом у пациентов, которые при поступлении представлялись как ASIA-A / B, предполагая, что существует 8-часовое золотое окно для предотвращения полного моторного паралича после травмы позвоночника. Хотя наше исследование является крупнейшей на сегодняшний день серией случаев переломов шейки матки в DISH, оно все еще ограничено относительно небольшим объемом выборки. Среди пациентов с частичным двигательным параличом (ASIA-C / D) прошедшее время от травмы до операции не имело корреляции с прогнозом. Однако Einsiedel et al. сообщили, что из-за нестабильных конфигураций переломов в анкилозирующем отделе позвоночника у первоначально интактных пациентов может сохраняться вторичное неврологическое ухудшение после незащищенных переносов или манипуляций. 18Даже у пациентов, которые изначально представлены как ASIA-C / D, моторная функция может ухудшиться, если шейный отдел позвоночника не будет правильно расположен в шейном воротнике во время экстренной транспортировки; Таким образом, тщательное управление имеет важное значение во всех случаях частичного моторного паралича. Случаи ASIA-A представляют серьезную клиническую проблему из-за высокой частоты тяжелых легочных осложнений и смертности. Наши данные показывают, что хирургическое вмешательство в течение 8 ч после травмы может улучшить послеоперационные результаты, подчеркивая важность ранней диагностики и хирургического вмешательства при повреждениях спинного мозга с полным моторным параличом.

Ключевые моменты

 

  • Из 38 пациентов с хирургическим лечением с переломами шейки матки, 8 (21%) имели тяжелые легочные расстройства в послеоперационном периоде, а 4 (10,5%) умерли в течение 6 месяцев после операции. Все эти случаи были оценкой ASIA-A при поступлении.

  • Все пациенты лечились путем заднего слияния в среднем с 4,5 ± 2,5 инструментальными позвонками (диапазон 2–7), а шести пациентам (15,8%) потребовалась вторичная фиксация жилета из-за ослабления винтов.

  • Даже у пациентов с полным двигательным параличом при поступлении (ASIA-A / B) хирургическое лечение в течение 8 ч после травмы может улучшить неврологический статус от полного до частичного двигательного паралича.

 

Заявление о конфликте интересов
Автор (ы) не заявил о потенциальных конфликтах интересов в отношении исследования, авторства и / или публикации данной статьи.

Финансирование
Автор (ы) не получил финансовой поддержки для исследования, авторства и / или публикации этой статьи.

ORCID iD
Osahiko Tsuji https://orcid.org/0000-0002-4584-1757

Рекомендации

1. Belanger, TA, Rowe, DE. Диффузный идиопатический скелетный гиперостоз: скелетно-мышечные проявления . J Am Acad Orthop Surg 2001 ; 9 (4): 258 - 267 . 
Google Scholar | Medline
2. Резник Д., Шауль С.Р., Робинс Дж.М. Диффузный идиопатический скелетный гиперостоз (DISH): болезнь лесника с экстраспинальными проявлениями . Радиология 1975 ; 115 (3): 513 - 524 . 
Google Scholar | Медлайн | ISI
3. Юлкунен, Х., Хейнонен, О.П., Кнект, П. Эпидемиология гиперостоза позвоночника вместе с его симптомами и связанной с ними смертностью в общей популяции . Scand J Ревмато. 1975 ; 4 (1): 23 - 27 . 
Google Scholar | Медлайн | ISI
4. Кассим Б., Моди Г.М., Рубин Д.Л. Распространенность диффузного идиопатического скелетного гиперостоза у африканских афроамериканцев . Br J Rheumato 1990 ; 29 (2): 131 - 132 . 
Google Scholar | Medline
5. Вестервельд, Лос-Анджелес, Верлаан, JJ, Онер, ФК. Переломы позвоночника у пациентов с анкилозирующими расстройствами позвоночника: систематический обзор литературы по лечению, неврологическому статусу и осложнениям . Eur Spine J 2009 ; 18 (2): 145 - 156 . 
Google Scholar | Медлайн | ISI
6. Caron, T, Bransford, R, Nguyen, Q. Переломы позвоночника у пациентов с анкилозирующими заболеваниями позвоночника . Позвоночник 2010 ; 35 (11): E458 - E464 . 
Google Scholar | Медлайн | ISI
7. Корнефьорд М., Алемани М., Олеруд С. Задняя фиксация субаксиальных переломов шейного отдела позвоночника у пациентов с анкилозирующим спондилитом . Eur Spine J 2005 ; 14 (4): 401 - 408 . 
Google Scholar | Medline
8. Орндорф Д.Г., Самартзис Д., Уайтхилл Р. Травматический перелом-вывих С5 на С6 с помощью ранее твердой многоуровневой передней шейной диссектомии и слияния: описание случая и обзор литературы . Позвоночник J 2006 ; 6 (1): 55 - 60 . 
Google Scholar | Medline
9. Whang, PG, Goldberg, G, Lawrence, JP. Лечение травм позвоночника у пациентов с анкилозирующим спондилитом или диффузным идиопатическим гиперостозом скелета: сравнение методов лечения и клинических результатов . J Spinal Disord Tech 2009 ; 22 (2): 77 - 85 . 
Google Scholar | Medline
10. Таггард Д.А., Трайнелис В.К. Лечение переломов шейного отдела позвоночника при анкилозирующем спондилите с задней фиксацией . Позвоночник 2000 ; 25 (16): 2035 - 2039 . 
Google Scholar | Медлайн | ISI
11. Брэнсфорд, Р. Дж., Коллер, Х., Карон, Т. Травма шейного отдела позвоночника при диффузном идиопатическом гиперостозе скелета: характеристики травмы и исходы при хирургическом лечении . Позвоночник 2012 ; 37 (23):1923 - 1932 . 
Google Scholar | Медлайн | ISI
12. Мейер, пиар. Диффузный идиопатический гиперостоз скелета в шейном отделе позвоночника . Clin Orthop Relat Res 1999 ; 359: 49 - 57 . 
Google Scholar | Медлайн | ISI
13. де Перетти, F, Sane, JC, Dran, G. Анкилозируемые переломы позвоночника со спондилитом или диффузным идиопатическим склерозом гиперостоз: диагностика и осложнения . Revue de chirurgie orthopedique et reparatrice de l'appareil moteur 2004 ; 90 (5): 456 - 465 . 
Google Scholar | Medline
14. Хендрикс Р.В., Мелани М., Миллер Ф. Перелом позвоночника у пациентов с анкилозом вследствие диффузного склерозного гиперостоза: клинические и визуальные данные . AJR Am J Roentgenol 1994 ; 162 (4): 899 - 904 . 
Google Scholar | Medline
15. Westerveld, LA, Verlaan, JJ, Lam, MG. Влияние диффузного идиопатического гиперостоза скелета на измерение минеральной плотности кости позвоночника . Ревматология (Оксфорд) 2009 ; 48 (9): 1133 - 1136 . 
Google Scholar | Medline
16. Sohn, S., Chung, CK, Han, I. Увеличение минеральной плотности кости при шейном или грудном диффузном идиопатическом склерозовом гиперостозе (DISH): исследование «случай-контроль» . J Clin Densitom 2016 ; 21 (1): 68 - 74 . 
Google Scholar | Medline
17. Geusens, P, Vosse, D, van der Linden, S. Остеопороз и переломы позвонков при анкилозирующем спондилите .Curr Opin Rheumatol 2007 ; 19 (4): 335 - 339 . 
Google Scholar | Medline
18. Einsiedel, T, Kleimann, M, Nothofer, W. Особые соображения в терапии повреждений шейного отдела позвоночника при анкилозирующем спондилите (болезнь Бехтерева) . Der Unfallchirurg 2001 ; 104 (12): 1129 -1133 . 
Google Scholar | Medline